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作者：王春 吉亚栋    来源：科技日报    发布时间：2015/5/19

    “阆苑移根巧耐寒，此花端合雪中看。羽衣仙女纷纷下，齐戴华阳玉道冠。” 这首清代诗人查慎行的咏兰诗，赞的就是玉兰花看似玉白娇嫩，却能在乍暖还寒的早春，不畏春寒、迎雪怒放的坚韧品格。

    当记者初见陈赛娟时，正觉她好似玉兰花一般，温婉的音调仿佛在昭示这是一位典型的江南女子。5月18日，女院士陈赛娟主持的“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”项目，获得2015年度上海市自然科学奖特等奖，更为白血病患者带来了生的希望。其中最突出的成果是：“急性早幼粒细胞白血病已经成为了第一个可基本治愈的急性髓系白血病”。

    上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所所长陈赛娟院士与其团队通过近20年的不懈努力之后，终于在人类攻克癌症的道路上迈出了坚实的一步，应用白血病协同靶向治疗的理论，创建了全反式维甲酸（ATRA）与三氧化二砷（砷剂）协同靶向治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的“上海方案”，为业界研究、治疗各类恶性肿瘤疾病提供了重要的借鉴。对于自己的研究领域，陈赛娟曾这样描述：“一般治疗白血病用的是化疗方法，在杀灭恶性细胞的同时，也会杀死正常细胞，而我们用的白血病协同靶向治疗的方法，是针对白血病细胞本身的特异癌蛋白靶点，来诱导恶性细胞分化凋亡。”

    追根求底，“上海方案”克绝症

    白血病“极其凶险”，在四十岁以下男性、二十岁以下的女性中，白血病的死亡率占据了恶性肿瘤排名的首位。而以急性早幼粒细胞白血病（APL）为代表的急性髓系白血病（AML），其危险性更是难以想象。陈赛娟痛心地形容该类白血病的凶险：“病人入院时往往是自己走进病房，几星期之内就被横着抬出了病房。”AML特别是APL的高致死率和快速自然病程常导致许多患者刚处于治疗阶段时就失去了生命。

    针对这样的挑战，研究团队将重点放在了对AML发病原理和治疗机理深入解析的结合上。他们以整合系统生物医学为方法，实施了白血病基因组解剖学计划：通过核型分析、基因定位克隆、造血相关候选基因系统筛查和全基因组、全外显子组测序等技术来探索AML发病机制；同时应用系统生物学手段探寻治疗白血病有效药物的分子、细胞和整体原理。通过对数十年来治疗手段的总结与改进，实施基础研究与临床研究的双向转化，研究团队终于创建了ATRA与砷剂协同靶向治疗APL的“上海方案”。这一治疗方案不但延展了上世纪八九十年代我国学者将ATRA引入APL治疗的成果，而且将砷剂作为一线治疗药物与ATRA合并使用，使得这两种药物产生了协同作用。由于联合靶向疗法选择性作用于APL癌蛋白PML-RARA的不同部位，诱导了癌细胞内在的分化与凋亡程序，显著提高了治疗的精准度，达到诱使癌细胞自杀和清除白血病干祖细胞的效果，从而明显减少了复发率。同时，这种疗法显著减少了正常细胞的受损几率，极大地减轻了患者的痛苦，免除了大剂量化疗所带来的“一损俱损”副作用。这一治疗方案验证了陈赛娟团队对AML发病机制的精准认识。近20年的不懈坚持，APL从高死亡率向高达85%—90%的治愈率转变，成为了“肿瘤史上第一个可用药物基本治愈的急性髓系白血病。”

    不断前行，立足高原攀高峰

    面对国际上强手如林的竞争态势，研究团队坚持不懈的努力，在其他类型AML的发病原理探寻方面亦实现了一系列突破：率先发现了有单核细胞系列受累的AML（AML-M5、M4型白血病）存在DNA甲基转移酶（DNMT3A）基因高频突变并与预后相关，由此提出了表观遗传学改变是AML发病的第三类突变基因的观点；发现AML-M2b型白血病中，C-KIT基因突变与该型白血病特异融合基因AML1-ETO相互作用，在细胞和整体动物水平发挥协同致病作用；基于一批新发现的AML染色体异常，克隆了与NUP98和MLL发生融合的相关白血病致病基因；揭示了慢性粒细胞白血病（CML）发生急性变的分子机理等。这些成果丰富了白血病多步骤发病原理的内涵，为国际同行广泛引证。

    在此基础上，研究团队通过对中国人AML大样本的筛查和验证，揭示了白血病发病的不均一性、复杂性和异质性，识别了一组可用于白血病诊断、分型、预后的分子标志，为发展针对APL以外类型AML的靶向治疗提供了有用靶标。

    接力耕耘，跨越时空求新知

    用药如用兵，“君臣佐使”。传统中医学关于“主药、辅药、臣药、佐药”组成方剂的“兵家常识”，在现代重新发出创新创造的光辉。

    在深刻阐明“上海方案”背后的药理机制的基础上，研究团队又将目光转向了传统中药复方的解析上。一次偶然机会，团队了解到中药复方黄黛片在对治疗APL上有着奇效。团队尝试使用现代技术从分子水平解析复方黄黛片配方中各项成分是如何相互配合、发挥药效的。最终，他们成功运用现代医药技术解释了复方黄黛片不同成分配伍所产生的协同作用。近年来，团队在针对AML-M2b型白血病进行药物筛选中，又发现了中药提取物冬凌草甲素能够对该型白血病进行靶向治疗的分子机制，从而又催生了一个潜在的抗白血病先导化合物。这两项中药药理机制研究为中医药现代化、国际化和中西医学结合的进程起到了重要作用。

    2009年在意大利罗马召开的APL专题国际会议，陈赛娟收到了一张由大会主席转交其病人的感谢信，向陈赛娟团队致谢：他的主治医师通过应用“上海方案”拯救了他的生命。类似的国内外的感谢信还很多，挽救了成千上万的宝贵生命。研究团队的“上海方案”得到了国际上的认可。

    陈赛娟曾经说过，白血病有几十种，而我们研究的种类还相当局限。如今在基本治愈急性早幼粒细胞白血病的基础上，陈赛娟和同事们正在将协同靶向治疗的研究思路与潜在的根治方法拓展至AML-M2、AML-M5、CML等其他种类白血病，并试图通过协同攻关探寻征服若干人类实体肿瘤的途径。

    在这条赋予人类生命希望的道路上，这朵不畏严寒的海上玉兰是不会停下为病人、为科学“散发芬芳”的脚步。

    （科技日报上海5月18日电）